저널

Objectives : Mismatch negativity (MMN) is known to reflect several abnormalities of cognitive functioning. This study is aimed to investigate the differences in MMN among major depressive disorder (MDD) patients with or without suicidal ideation.

Methods : Sixty-seven patients with MDD were recruited into this study. MMN was measured by a 64-channel electroencephalography (EEG) using oddball paradigm over the front-central area. Clinical characteristics were assessed using the Beck Anxiety Inventory (BAI), the Beck Depression Inventory-II (BDIII), and the Beck Scale for Suicide ideation (SSI-BECK). Patients were divided into two groups, no suicidal ideation (N=12) and suicidal ideation (N=55), depending on the presence of suicide ideation in SSI-BECK questionnaires.

Results : The MMN latencies were significantly longer in the MDD patients with suicidal ideation than in the MDD patents without suicidal ideation (p < 0.05). The MMN amplitudes were not significantly different between the two groups.

Conclusions : Suicidal ideation may be associated with longer MMN latencies, and it suggests that MMN may play a potential role in assessing the suicidal risk among MDD patients. (Anxiety and Mood 2021; 17(2):84-91)

Mismatch negativity; Suicidal ideation; Major depressive disorder.

Address for correspondence : Sang-Woo Hahn, M.D., Ph.D., Department of Psychiatry, Soonchunhyang University Seoul Hospital, College of Medicine, 59 Daesagwan-ro, Yongsangu, Seoul 04401, Korea
Tel : +82-2-709-9081, Fax : +82-2-792-5976, E-mail : ha5hn@schmc.ac.kr

서 론

2003년부터 최근까지 조사된 자료에 따르면, 한국은 OECD 회원국 가운데 자살률이 가장 높은 국가 중 하나였다.¹ 통계청 사망원인통계에 따르면, 한국의 10만명당 자살률은 2018년 26.6명으로 2017년 24.3명 대비 9.5%가 증가하였다.² 또한 고의적 자해(자살)이 10-39세의 사망원인 1위를 차지하며 40-59세에서도 악성 신생물에 이어 고의적 자해(자살)이 2위를 차지 Anxiety and Mood Vol 17, No 2 / pISSN 2586-0151 / eISSN 2586-0046 https://doi.org/10.24986/anxmod.2021.17.2.006 하는 등 청장년층의 자살률은 사회적 문제이다.² 2018 자살실태조사 결과, 자살 시도자의 주관적인 자살 시도의 이유로우울감, 불안감 등의 정신과적 증상을 호소한 경우가 전체의35.1%이었고 자살시도 이전 정신건강의학과를 방문한 경우가 74.5%였다.³ 이에 병원을 방문한 환자들의 자살사고를 조기에 발견하고 필요한 치료적 개입을 하는 것이 자살예방에 중요하며, 많은 연구자들이 객관적인 자살사고 관련 표지자를 찾기 위해 노력하고 있다. 자살사고를 동반한 주요우울장애 환자군에서는 시각 및 언어기억, 작업기억, 주의력, 실행기능 및 처리 속도와 같은 신경심리학적 영역에서 인지 결함인실행기능장애가 나타난다.^4-7 신경인지결함은 상황에 대한 왜곡된 인지로 잘못된 의사결정을 초래하게 되어 자살 위험을 증가시킬 수 있다.⁸ 이와 관련한 신경심리학적 인지 연구들에서 전두엽에 의해 조절되는 집행기능의 손상이 자살시도 과거력과 관계 없이 자살사고와 관련이 있으며 자살시도의 이력이 있는 환자에서 신경인지기능의 손상이 있음이 밝혀졌다.^5,9-12
사건관련전위(event-related potential, ERP)는 유발전위(evoked potentials)에서 유래되어 여러 인지적 과정이나 정서적 현상을 뇌파 기록을 통해 객관적으로 측정할 수 있는 측정법이다. 사건유발전위의 일종인 부적격 짝맞추기 음성파(mismatch negativity, MMN)는 청각자극에 의해 유발되는 뇌전도의 변화로써, 표준자극으로부터 변형된 변이자극이 주어진 후 100-200 ms내에 전두부 중심극에서 최고 진폭을 나타낸다.¹³ 그 중 청각 MMN은 반복되는 두 음간의 차이의 정도가 작더라도 유발되고 주의집중을 하지 않아도 유발되기에측정이 간편하며, 높은 시간 해상도로 인지기능 평가가 가능하다.¹⁴ MMN은 인지기능과 연관되는 하나의 객관적인 평가방법으로써 조현병 환자에서 이상 소견이 비교적 일관되게 보고되었고, MMN의 진폭 감소 등이 작업기억, 사회인지와 같은 고위 인지 기능 이상과 관련 있다.^15-19
주요우울장애 환자군과 정상 대조군에서 MMN 잠재기 혹은 진폭의 차이가 확인되었다.^19-24 Umbricht 등¹⁹의 연구에서는 조현병과 달리, 주요우울장애 환자군과 정상 대조군의 MMN 진폭의 차이가 없었다. 반면, 다른 연구에서는 주요우울장애 환자군에서 정상대조군에 비해 MMN의 진폭 증가가 나타났다.^20,24 다른 논문들 에서는 주요우울장애 환자군이 정상 대조군에 비해 MMN 진폭이 낮거나 지연된 잠재기를 보였다.^21-23 그 수는 적지만 자살과 관련한 MMN 연구들도 있다.^25-27 자살시도 과거력이 있는 주요우울장애 환자와 정상 대조군을 비교한 연구에서는 자살시도 과거력이 있는 주요우울장애 환자에서 MMN의 감소와 잠재기의 증가를 보였다.^25,26 반면 청소년을 대상으로 한 연구에서는 자살행동을 하는 청소년에서 정상 대조군보다 감소 이탈음에 의해 유발된 MMN의 진폭이 더 크게 나타났다.²⁷ 이렇듯 현재까지 연구에서 자살사고를 포함한 자살 행동과 관련된 MMN에서 상이한 결과를 보이고있다.
따라서, 본 연구에서는 자살사고를 동반한 주요우울장애 환자에서 MMN의 진폭은 감소하고 잠재기는 증가될 것이라는 가설 하에 자살사고와 관련된 객관적 표지자로써 MMN의 활용 가능성을 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

연구 대상
본 연구는 2019년 1월부터 2020년 6월까지 순천향대학교 서울병원 정신건강의학과 외래에 내원하여 주요우울장애 진단을 받은 환자 169명 중 만 20-40세의 약물 복용 전 MMN을 시행한 환자 67명의 의무기록을 후향적으로 검토하였다. 연령은 MMN 진폭과 잠재기에 영향을 주기 때문에 본 연구에서는 만 20-40세의 젊은 성인만 대상으로 하였다.²⁸ 주요우울장애는 정신장애 진단 및 통계편람 5판의 구조화된 임상면담(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fifth edition, DSM-V)29을 기준으로 진단하였다. 뇌의 기질적 병변이 동반된 경우, 인지기능 저하가 동반된 경우, 중증의 신체질환으로 자가보고 검사가 어려운 경우, 주요우울장애 외의 다른 질환을 주진단으로 진단 받은 경우와 자발적인 참여에 동의되지 않은 환자들은 연구 대상자에서 제외하였다. 모든 참가 대상자는 512-Hz 음차검사를 통하여 정상 청력임을 확인하였다.30 본 연구에 참여한 67명 중 3명의 왼손잡이 대상자와 1명의 양손잡이 대상자를 제외한 다른 대상자들은 오른손잡이였다. 모든 연구대상자들은 헬싱키 선언에 부합한 서면 동의서를 작성하였고, 본 연구는 순천향대학교 서울병원 임상시험심사위원회(Institutional Review Board)의 승인(2020-10-014)을 받았다.

평가도구

사회 인구학적 특성
연구 대상자들의 성별, 연령, 학력, 직업 유무를 확인하였다. 학력은 고등학교 졸업 미만과 대학교 졸업 이상으로 분류하였고, 직업은 유무로 나누어 확인하였다.

벡 불안척도(Beck Anxiety Inventory, BAI)
BAI는 불안의 수준과 심각도를 측정하기 위해 개발된 자기보고형 질문지로 지난 1주일 동안에 각 문항에 제시된 증상이 얼마나 심했는지를 0-3점까지의 4-point Likert 척도로 평정하여 각 수치를 합산한 총점을 평가에 이용한다.³¹ 총점에 따라 22-26점은 불안 상태, 27-31점은 심한 불안 상태, 32점 이상은 극심한 불안 상태로 평가한다.³² 한국판 BAI는 Kwon 등³³에의해 한국어로 번안되었으며 내적 합치도는 Cronbach’s α값0.93으로 보고되었다.³³

벡 우울척도-II(Beck Depression Inventory-II, BDI-II)
BDI-II는 총 21문항으로 구성되어 있으며 기존 Beck 등에 의해 만들어진 우울 증상에 대한 자기 보고식 설문지인 벡우울척도(BDI)를 DSM-IV의 진단 기준 발표 이후 새로운 주요우울장애 진단 기준에 따라 수정 및 보완한 것이다.³⁴ BDIII는 평가한 시점을 기준으로 지난 2주간의 증상을 증상의 심각도에 따라 4-pont Likert 척도로 평가하며 총점은 0-63점으로 0-9점은 우울하지 않은 상태, 10-15점은 가벼운 우울상태, 16-23점은 중한 우울 상태, 24-63점은 심한 우울상태로 평가한다.³⁴ Sung 등³⁵이 한국어판 BDI-II를 번안하였고 내적 합치도는 Cronbach’s α값 0.80 이상으로 나타났다.³⁵

벡 자살사고척도(Beck Scale for Suicide ideation, SSIBECK)
SSI-BECK는 21문항으로 구성된 자가보고식 자살사고 평가 척도이다.³⁶ 국내에서는 Shin 등³⁷이 SSI를 가능한 원래의문항에 충실하게 19문항의 자기보고형 설문지로 번안하여 표준화 하였으며 Cronbach’s α값은 r=0.81로 나타났다. 본 연구에서는 적극적 자살사고를 평가하는 4번 문항과 수동적 자살사고를 평가하는 5번 문항에서 자살사고가 없다고 답한 환자를 자살사고가 없는 주요우울장애 환자군(patients with major depressive disorder without suicidal ideation, 이하 MDD군), 4번 혹은 5번 문항에 자살사고가 있다고 답한 환자를 자살사고를 동반한 주요우울장애 환자군(patients with major depressive disorder with suicidal ideation, MDD_S군)으로 나누어 평가하였다.

EEG 검사 및 사건관련전위 분석
뇌파의 촬영은 순천향대학교 서울병원의 뇌파실에서 진행 되었으며 뇌파실은 방음처리를 시행하였다. E-Prime (Psychology Software Tools, Pittsburgh, PA, USA)을 사용하여 자극 표시 및 데이터 동기화를 수행하였다. 청각 자극은 85 dB SPL과 1,000 Hz의 소리로 구성되었다. 50 ms 동안 지속되는 표준음 사이에 100 ms 동안 지속되는 이탈음이 각각 90%와 10%의 확률로 무작위 제시되었다. 총 400개의 청각 자극이 제시되었으며 각 음의 상승 및 하강 시간은 10 ms였고 자극간 간격은 1500 ms였다. 청각 자극은 MDR-XB950N1 헤드폰(Sony,Tokyo, Japan)을 통해 전달되었다. 대상자들은 소리에 신경쓰지 않고 애니메이션 인크레더블(The Incredibles, 2004)을 보도록 하였다. 뇌파의 측정에는 10분이 소요되었으며 휴식은 대상자들이 요청한 때에만 허용되었다. 뇌파의 촬영에는 NeuroScan SynAmps amplifier (Compumedics USA, E1 Paso, TX, USA)를 이용하였으며, QuikCap을 씌운 64 Ag-AgCl 전극을 확장된 10-20 placement scheme으로 배치하여 촬영하였다. 접지전극은 대상자의 이마에 부착하였고, 기준전극으로 양측 유양돌기에 부착된 전극을 사용하였다. 수직 안구전도는 좌측 눈의 상하에서, 수평 안구전도는 양측 눈의 외안각에서 기록되었다. 임피던스는 10 kΩ 이하로 유지되었으며 모든 데이터는 0.1-100 Hz의 band pass filter를 통해 작업되었고 1000 Hz에서 추출되었다. ERP 뇌파의 처리는 NeuroScan 버전 4.3 소프트웨어 패키지(Compumedics USA)를 사용하여 수행되었다. CURRY 8 프로그램을 사용하여 뇌파 데이터를 전처리 하였고 대상자의 움직임에 의한 잡파와 같은 비교적 큰 잡파들은 대상자에 대한 사전 정보를 모르는 숙련된 뇌파기사가 직접 검토하면서 제거하였다. 눈의 움직임이나 깜빡임과 관련된 잡파는 전처리 소프트웨어에 포함된 수학적인 과정을 통해 제거되었다. 피질 전극 부위에 명확한 생리적 잡파(진폭 ±75 μV를 초과하는 경우)가 포함된 경우는 연구에서 제외하였다. 잡음을 제거 후, 자극 후 데이터에서 자극 시작 전 100 ms의 평균 전압을 빼서 기준선 보정을 수행하였다. 뇌파의 기저선 보정은 constant로 시행하였고, 데이터는 0.1-70 Hz (24 dB/octave roll-off)에서 필터링 된 후 자극 전 100 ms에서 자극 후 900 ms까지 1,000 ms를 한 단위로 하였다. MMN은 이탈음에서 발생한 뇌파에서 표준음에서 발생한 뇌파의 차로 생성하였다. MMN이 전두중심 부위의 전극에서 더 큰 진폭을 나타내므로 2개의 전극 부위(Fz, Cz)에서 MMN의 최고 전압과 100-250 ms 사이의 잠재기를 측정하였다. 대상자가 자극에 익숙해지는 것을 방지하기 위해 각 시험은 한 번만 수행되었다

통계 분석방법
통계는 Windows용 R (version 3.5.0)과 Rex (version 3.0.3, RexSoft Inc., Seoul, Republic of Korea)를 사용하였다. Mann-Whitney U 테스트를 통해 두 그룹간의 나이, BAI, BDI, SSI-BECK 점수 차이를 확인했다. 성별과 교육, 직업의 유무는 Fisher’s exact 테스트를 통해 두 그룹간 차이를 확인했다. 두 그룹간 Fz와 Cz의 잠재기 및 진폭의 차이는 MannWhitney U 테스트를 통해 확인하였다. 통계적으로 유의한 결과가 나온 값에 대해 다중비교(Multiple comparison)를 위해 Bonferroni 검정을 이용하였다. 통계적 유의도는 p＜0.05(양측 검정)에서 결정되었다.

결 과
대상자들의 사회 인구학적 특징

대상자 67명 중 MDD군은 12명 이었으며 MDD_S군은 55명이었다(Table 1). 두 집단간 성별, 나이, 학력, 직업 유무에서는 유의미한 차이가 없었다(p=0.11, p=0.12, p=0.11, p＞0.46).

임상심리학적 특징
BAI와 BDI-II점의 평균은 MDD군과 MDD_S군에서 두 집단간 유의한 차이는 없었다(p=0.62, p=0.26) (Table 1). SSIBECK점수의 평균은 MDD_S군(16.45점)에서 MDD군(6.42점)에 비해 통계적으로 유의하게 높게 나타났다(p＜0.05).

부적격 짝맞추기음성파(Mismatch negativity, MMN)
MMN을 평가하였을 때 Fz와 Cz에서 MDD_S군의 평균 잠재기가(Fz=217.71 ms, Cz=217.38 ms) MDD군의 평균 잠재기(Fz=200.08 ms, Cz=197.83 ms)보다 통계적으로 유의하게 지연되어 나타났다(p＜0.05, p＜0.05) (Table 2, Figure 1). 그러나 Fz와 Cz에서의 진폭은 MDD_S군(Fz=-6.52 μV, Cz=-4.84 μV)과 MDD군(Fz=-6.69 μV, Cz=-4.67 μV) 사이에 통계적으로 유의한 차이가 없었다(p=0.83, p=0.86) (Table 2, Figure 2).

고 찰
본 연구는 자살사고를 예측하기 위한 생물학적인 표지자로서 MMN의 활용 가능성을 탐색하기 위해 MDD군과 MDD_S군을 대상으로 자살사고 유무에 따른 MMN 잠재기와 진폭의 차이를 확인하였다. 본 연구에서 확인된 사실은 다음과 같다. 첫 번째로 MDD군보다 MDD_S군에서 Fz와 Cz의 MMN 잠재기가 더 지연된 것으로 나타났다. 둘째로 MDD군과 MDD_S군의 MMN 진폭에는 유의한 차이가 없었다
첫째, 본 연구 결과에서 MDD_S군은 MDD군보다 Fz와 Cz의 MMN 잠재기가 더 지연되어 나타났다. 이전의 자살행동을 동반한 노인 주요우울장애 환자군과 정상 대조군을 비교한 연구에서는 자살행동과 관련된 주요우울장애 환자군에서 MMN의 잠재기의 증가가 관찰되었으며 이러한 결과는 본 연구 결과를 지지한다.^25,26 자살행동과 관련된 MMN 연구는 아직 부족하지만, 주요우울장애에서 자살행동과 관련한 인지적 측면에서 다양한 연구가 진행되었다.^38-43 한 연구에서는 주요우울장애 환자군에서 자살시도 과거력이 있는 경우 집행 기능의 저하와 인지경직성이 더 크다는 것을 발견했다.⁶ 자살사고와 두뇌의 구조적 변화를 살펴본 연구에서는 정신과 질환이 없으나 자살사고가 있는 경우 자살사고가 강할수록 전측중전두회(rostral middle frontal gyrus)의 피질 표면적과 부피가 더 작다는 것을 관찰하였으며,⁴⁰ 정상 대조군이나 주요우울장애 환자군에 비해 자살사고나 자살시도가 있는 주요우울장애 환자군에서 전측중전두회의 회백질 부피감소가 더 두드러짐을 확인하였다.⁴³ 이는 주요우울장애가 전두피질의 구조적, 기능적 변화와 연관이 있으며 자살사고의 유무가 이러한 구조적, 기능적 변화에 더 큰 연관이 있음을 암시한다. 따라서 뇌의 구조적, 기능적 변화와 자살사고를 동반한 주요우울장애 환자에서의 MMN 변화를 일반화하기 위해서는 추후 더 큰 표본으로 체계화된 연구가 필요하다.
둘째, 본 연구 결과에서 MDD군과 MDD_S군의 Fz와 Cz의 MMN 진폭의 크기는 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 자살과 관련된 MMN연구는 현재까지 노인인구를 대상으로 한 연구만 존재한다. Zaifu 등²⁵은 40명의 정상군과 48명의 주요우울장애 환자군을 비교하였고 주요우울장애 환자군에서 MMN의 진폭이 더 낮은 것을 확인하였다. Zhen 등²⁶의 연구에서는 자살행동을 동반한 노인 주요우울장애 환자군에서 정상 대조군에 비해 MMN 진폭의 감소가 관찰되었다. 기존의 주요우울장애 환자에서의 MMN의 진폭과 관련한 논문에서는 다양한 결과를 보여주었다.^19-23 주요우울장애 환자군과 정상 대조군의 MMN 진폭의 차이가 없었던 논문이 있는 반면,¹⁹ 다른 연구들에서는 주요우울장애 환자군에서 정상 대조군에 비해 낮은 MMN 진폭을 보였다.^21-23 주요우울장애 환자군에서 주파수 차이가 작은 이탈자를 사용했을 때 MMN의 진폭이 커지거나, ²⁰ 위치와 크기 이탈자를 사용하였을 때 MMN의 진폭이 더 커지는 등 연구 방법에 따른 차이를 보인 결과도 있었다.²⁴ 결과 차이는 연구 대상, 연구 방법 및 통계 방법의 차이에 의한 것으로 추후 보다 많은 연구를 통해 확인하는 것이 필요하다.
ERP중 하나인 소리 세기 의존 청각 유발전위(Loudness dependence of auditory evoked potential, LDAEP)가 중추세로토닌 활성도의 타당한 지표로 보고된 것과 달리, MMN과 세로토닌과의 연관성에 대해서는 아직까지 논란이 있다.⁴⁴ 기존의 연구들에서 Escitalopram을 복용한 정상군에서 MMN을 측정하였을 때 약제 복용 이후 MMN 진폭의 증가가 관찰되었다.^45,46 또한, 한 연구에서는 5-HT (5-Hydroxytryptamine, 5-HT, serotonin)의 고갈이 처벌 또는 다른 혐오 자극에 대한 행동 및 뇌의 반응성을 향상시키며, 보상에서 처벌로 변경된 행동을 억제함을 발견하는 등 신경인지적 특성과의 연관성을 발견하였다.⁴⁷ 세로토닌 생성에 중요한 역할을 하는 tryptophan의 급성 결핍(acute tryptophan depletion, ATD)군에서의 MMN을 측정한 연구에서는 MMN 진폭의 증가를 보였으나,⁴⁸ 다른 연구에서는 ATD군에서 MMN의 변화를 관찰하지 못하였다.⁴⁹ 5HT2A Rc antagonist인 psylocibin을 투약후 MMN을 측정한 다른 연구에서는 투약군과 대조군에서 MMN의 유의한 차이를 발견하지 못하였다.⁵⁰ 이러한 상반된 결과는 개인간의 차이나 수용체 아형의 차이와 같은 다양한 영향에 의한 것일 수 있다.⁴⁴ 세로토닌이 신경정서적 특징과 신경인지적 특성, 개인간의 차이나 수용체 아형의 차이 등 여러 가지 특성을 반영하기에, 세로토닌의 신경인지적 특성 및 MMN의 연관성을 명확히 하기 위해서는 후속 연구로 주요우울장애에서의 인지기능 평가를 동반한 MMN 측정이 필요하다.
본 연구의 제한점은 다음과 같다. 첫 번째로, 본 연구에서는 MMN에 영향을 줄 수 있는 공존진단을 확인하지 않았다. 둘째로, 자살사고의 지속기간 및 자살시도 유무에 따른 구분을 진행하지 않았다. 셋째로, 본 연구는 우울감과 불안감, 자살사고를 평가할 때 자가보고 설문지를 사용하였다. 검사의 결과가 자기보고에 의존하는 만큼 임상가가 평가하는 우울증의 심각도와 자살사고 위험도는 차이가 있을 가능성이 있다. 넷째로, 본 연구에서는 MDD_S군에 비하여 MDD군의 환자 수가 더 적었다. 이러한 차이는 내원하는 환자의 증상 심각도가 상대적으로 높은 대학병원의 특성에 기인한 것일 수 있다. 다섯째, 본 연구는 종단연구가 아니기에 MDD군과 MDD_S군의 MMN 차이가 자살사고로 인하여 추후에 발생한 것인지, 자살사고 이전의 개인의 자살에 대한 취약성을 반영하는 것인지 명확하지 않다. 향후 연구에서는 이를 반영하여 체계화되고 장기적인 연구가 필요할 것이다.
이러한 한계에도 불구하고 본 연구는 우리가 아는 한 주요우울장애 환자군에서 자살사고 여부에 따른 MMN의 차이를 확인한 첫 연구이다. 또한, 비침습적이고 경제적인 검사인 MMN의 자살사고 평가시 생물학적인 지표로써의 가능성을 확인하였다. 본 연구의 제한점을 보완하여 추후 더 많은 연구들이 진행된다면, MMN은 자살사고 유무를 평가하여 적극적인 예방조치를 통해 자살률을 낮추는데 기여할 수 있을 것이다.

결 론
본 연구는 국내 주요우울장애 환자에서 자살사고 동반 여부에 따른 MMN과 자살사고 사이의 연관성을 밝히고자 하였다. 자살사고를 동반한 주요우울장애 환자에서 MMN의 잠재기가 길어졌으며, MMN의 진폭에는 차이가 없는 것으로 나타났다. 본 연구는 자살사고를 동반한 환자들이 MMN 잠재기의 증가와 관련이 있음을 밝힘으로써, MMN이 환자들의 자살위험성을 평가하고 자살을 예측하는데 유용한 역할을 할 수 있음을 제시하였다.

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